Bakterie w człowieku (1/2)

Spojrzenie na człowieka jako na ekosystem, w którym współpracuje i konkuruje ze sobą wiele żywych gatunków, głównie bakterii, może w praktyce zmienić medycynę. Esej nt. mikrobiomu, część I.

Czymże jest człowiek? Biologicznie odpowiedź wydaje się oczywista. Jest to osoba powstała z zapłodnionego jajeczka mająca  geny od ludzkiego ojca i ludzkiej matki. A jednak coraz więcej biologów uznaje, że jest to definicja bardzo niepełna. Postrzegają oni człowieka nie tylko jako indywiduum, ale bardziej jako ekosystem. Według tej koncepcji potomek z zapłodnionego jaja to tylko jeden z elementów tego systemu. Oprócz niego są biliony bakterii, z których każda jest – biologicznie rzecz biorąc – takim samym indywiduum. Znajdują się one w ustach, w jelitach, na skórze i we włosach, a także we wszystkich jamach i otworach ciała mających jakikolwiek kontakt z powierzchnią i światem zewnętrznym. 

Zdrowy, dorosły człowiek ma około 100 bilionów (tj. tysięcy miliardów) bakterii tylko w swoich jelitach. Licząc same komórki, jest to 10x więcej niż wszystkich komórek ciała pochodzących od jajeczka i plemnika jego rodziców. Mikroby są jednak bardziej zróżnicowane. Komórki całego ciała zawierają jakieś 23.000 genów. Mikrobiom, jak się określa wspólną nazwą całość bytujących na człowieku i w człowieku bakterii, liczy około trzech milionów genów. Owszem, bardzo wiele z nich to są powtórzenia i warianty najbardziej powszechnych kodów genetycznych. Ale równie wiele nie jest wcale takim powtórzeniem, a nawet te, które są, też przecie dodają się do genetycznego zapisu, jaki obecny jest w organizmie jako całości.

I jest to rzeczywiście system, ponieważ ewolucja sprzęgła tu ze sobą interesy gospodarza i bytujących w nim drobnoustrojów. W zamian za schronienie i surowce do konsumpcyjnego przerobu, mikroby, które żyją w i na człowieku, żywią go i ochraniają, stając się integralną częścią dobrostanu gospodarza. Żadne nie chce krzywdy drugiego. Bywają jednak niedobre okoliczności i czasy, w których to sprzężenie interesów się załamuje i wtedy mikrobiom może zachowywać się w sposób, który powoduje lub powiększa chorobę.

To, że bakterie mogą wywoływać choroby nie jest, jak wiadomo, żadną rewelacją. Ale rewelacją okazuje się ostatnio to, co to są za choroby. Często nie są to już wcale ostre infekcje z rodzaju tych, z którymi tak dobrze radziła sobie medycyna XX-wieczna. To zresztą one sprawiły, że w lekarskim widzeniu długo nie doceniano bogactwa i znaczenia systemów mikrobialnych w organizmie człowieka. Dziś są to bowiem raczej choroby chroniczne, które przynajmniej w bogatym świecie Zachodu przykuwają najwięcej medycznej uwagi. A to dlatego, że od otyłości i cukrzycy, poprzez choroby serca, astmę i stwardnienie rozsiane, aż po takie schorzenia neurologiczne jak autyzm, mikrobiom – jak się wydaje – odgrywa w nich rolę iście kluczową. Jest to wielka i rosnąca naukowa sensacja. 

Jednym ze sposobów myślenia o mikrobiomie jest potraktowanie go jako dodatkowego ludzkiego organu, aczkolwiek – trzeba to przyznać – organu dość szczególnej natury. Gdyby go zważyć, będzie tego w sumie w dorosłym człowieku około kilograma, a więc tyle, ile waży niejeden zwykły narząd. Nie ma on także jakiejś wyróżnialnej struktury w takim sensie, jak ma ją serce albo wątroba, ale przecież organ wcale nie musi mieć określonego kształtu, aby nim był naprawdę. Np. system immunologiczny ludzkiego organizmu składa się z mnóstwa komórek rozsianych po całym ciele, ale ma przecież podstawową cechę definicyjną organu, a mianowicie jest zorganizowanym systemem komórek.  

Otóż mikrobiom też jest zorganizowany. Biologia wyróżnia około stu wielkich grup, lub kategorii bakterii, w systematyce zwanych po polsku typami, a z grecka phyla, z których każdy ma inny repertuar właściwości biochemicznych. W ludzkich mikrobiomach dominują cztery typy: Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes  oraz Proteobacteria. Jest oczywiste, że ich bytowanie wewnątrz człowieka jest szczególnym,  wyspecjalizowanym rodzajem egzystencji , która jest, bo może być właściwa tylko niektórym typom drobnoustrojów.   

Mikrobiom jest zatem wyspecjalizowany, ale wcale nie jest monotonny. Z mikrobiomami jest bowiem tak samo jak z innymi ekosystemami, takimi jak lasy, łąki albo rafy koralowe. Np. mikrobiomy dzieci z Malawi albo z wiejskich okolic w Indiach zawierają więcej bakterii wytwarzających ryboflawinę, niż u mieszkańców wielkich miast Kanady. Są też sprawniejsze w pozyskiwaniu składników odżywczych z matczynego mleka ponieważ wytwarzają więcej enzymu znanego jako hydrolaza glikozydowa. Zamienia ona węglowodany zwane glikanami, których pełno jest w mleku, w użyteczne i strawne cukry.

Ten szczegół ma tu szczególnie duże znaczenie. Dlaczego? Bo glikany są kompletnie niestrawne dla żadnego z enzymów zakodowanych w 23.000 ludzkich genów. Tylko enzymy bakteryjne potrafią je trawić. Mimo to, ewolucja – a więc i naturalna selekcja – sprawiła, że mleko każdej ludzkiej matki jest ich pełne. Jest to więc bardzo dobry przykład, ale zarazem ważny dowód na działanie współewolucji z udziałem mikrobiomu. 

Co więcej, taka wczesna rola odżywcza powiększa się wraz z upływem czasu. Podobnie jak glikany w mleku, także wiele innych węglowodanów pozostałoby niestrawnych, a więc i bezużytecznych, gdyby cały nasz system trawienny miał pracować tylko na enzymach, które sam wytwarza. Obecny w nim o wiele większy genom mikrobiomu ma odpowiednio większe możliwości i ogólnie biorąc nie ma on kłopotu z rozłamywaniem nawet bardzo złożonych węglowodanów. Są one przezeń nieubłaganie rozgryzane i przeżuwane, a ich połamane szczątki stale wypluwane jako niewielkie cząsteczki kwasów tłuszczowych, w szczególności kwasu mrówkowego, octowego i masłowego, które mogą przenikać przez ścianki jelit i dostawać się do krwi, skąd następnie cięgiem zasilają biochemiczne ścieżki, na których albo uwalniają energię (stąd zresztą bierze się aż 10-15% energii dorosłego człowieka!), albo odkładają się jako tłuszcz.

Taka  rola w odżywianiu wskazuje jednak na jeden ze sposobów, w jaki wadliwy mikrobiom może zaszkodzić swemu gospodarzowi. To, co żywi ciało, oznacza przecież, że może je przekarmić albo niedożywić. Jednym z pierwszych badań analitycznych tego efektu były prace Jeffreya Gordona na temat związku miedzy bakteriami, a otyłością. W 2006 roku dr Gordon, mikrobiolog, który pracuje w Washington University School of Medicine w St. Louis w stanie Missouri opublikował pracę, w której porównał skład koktajlu bakterii jelitowych u chudych i grubych mieszkańców USA. Wykrył  wtedy, że otyli mają dużo więcej Firmicutes, a mniej Bacteroidetes  niż chudzielcy. Zauważył również, że zmiana diety u tych, którzy podjęli odchudzanie odpowiednio zmienia skład flory bakteryjnej w jelitach.

Przeprowadzone następnie doświadczenia na myszach wskazują, że nie jest to tylko kwestia przystosowania się bakterii do zmienionej sytuacji. Bakterie to bardziej przyczyna niż skutek. W rzeczywistości bowiem, wspomagają one proces odchudzania poprzez supresję wydzielania hormonu, który ułatwia gromadzenie tłuszczu oraz enzymu, który powstrzymuje spalanie tłuszczu. To zresztą wyjaśnia zjawisko znane z hodowli, gdzie po dodaniu antybiotyków do paszy (powszechna praktyka na wielkich fermach), czyli po wybiciu znacznej części mikrobiomu, bydło lepiej przybiera na wadze, choć przyrasta wtedy i w mięśniach, i w tłuszczu.

Po dowodnym wykazaniu, że bakterie jelitowe mają swój udział w tuczeniu, czyli w nabywaniu otyłości, dr Gordon zadał sobie pytanie, czy zjawisko to działa i w drugą stronę. Badania w Malawi, które zreferował w swojej publikacji w ubiegłym roku, utwierdziły go w przekonaniu, że tak właśnie jest. Nieodpowiednia flora bakteryjna może być również przyczyną niedożywienia, zwłaszcza jakościowego. 

Aby to udowodnić zespół dra Gordona przebadał 317 par malawijskich bliźniąt, które zresztą w Afryce tradycyjnie rodzą się o wiele częściej niż w Europie albo w Azji. Część z nich to były bliźnięta jednojajowe, a część nie. U 43% z nich obydwa bliźniaki były dobrze odżywione. 7% bliźniaczych par było niedożywionych. Ale najważniejsze, że u 50% pozostałych, jedno z bliźniąt było dobrze odżywione, a drugie źle. Na tych parach bliźniaków skupiły się dalsze badania.

Tak jak w przypadku otyłych i chudych Amerykanów, u dobrze i źle odżywionych bliźniąt wykryto odmienne mikrobiomy. Bakterie u tych drugich nie umiały syntetyzować witamin, ani trawić złożonych węglowodanów. A kiedy dr Gordon przeszczepił te różne mikrobiomy do jelit odpowiednio przedtem wyjałowionych myszy, wprowadzone bakterie wywołały u nich taki sam skutek żywieniowy jak u ludzi, od których zostały pobrane. Wygląda zatem na to, że określony zestaw bakterii może spowodować niedożywienie u kogoś, kto poza tym przyjmuje dietę, która wydaje się dla niego wystarczająca.

Jeśli to okaże się prawdą (choć jak dotąd nie przeprowadzono podobnych badań na ludziach) będzie to niezwykłe i doniosłe odkrycie. Jest oczywiste, że część niedożywienia lub niektóre awitaminozy są wynikiem niewłaściwej diety. Ale w przypadku nieletnich bliźniąt w biednym afrykańskim kraju można założyć, iż dieta jest bardzo podobna, czyli wystarczająca. Można więc przyjąć, że niedożywienie da się w dużym stopniu leczyć poprzez zmianę flory bakteryjnej u dotkniętej nim osoby. 

Jeszcze bardziej zdumiewające niż wpływ mikrobiomu na choroby żywieniowe, jest jego ewidentny udział w chorobach serca, cukrzycy, stwardnieniu rozsianym i wielu innych chorobach. Omówię je teraz po kolei. Związek mikrobiomu z chorobami serca zauważono jakby dwojako: z obserwacji ludzi oraz z doświadczeń na myszach. Tej pierwszej – obserwacji na ludziach – dokonał dr Jeremy Nicholson z Imperial College w Londynie. Studiując powiązania między produktami metabolicznymi,  a różnymi chorobami zauważył on, że zawartość kwasu mrówkowego w moczu jest odwrotnie proporcjonalna do ciśnienia krwi, które jest znanym czynnikiem ryzyka w chorobach serca. Związek ten wydaje się wynikać z wpływu, jaki kwas mrówkowy wywiera na nerki. Działa on jako sygnał, który zmienia i reguluje poziom soli odsączanej w nerkach z osocza krwi do moczu. Ponieważ głównym źródłem kwasu mrówkowego w ludzkim organizmie są bakterie jelitowe, dr Nicholson wnioskuje, że skład mikrobiomu jest ważnym czynnikiem również w nadciśnieniu i chorobach serca.

Stanley Hazen z Cleveland Clinic w Ohio wyszedł ostatnio z jeszcze innym dowodem na to, że mikrobiom ma wpływ na stan serca. Wraz ze swoim zespołem pracował on nad takimi myszami, u których genetycznie wyhodowano specjalną podatność na stwardnienie tętnic. I otóż stwierdzili oni, że pozbawienie tych myszek mikrobiomu, poprzez zabicie go antybiotykami, znacząco zmniejszyło też zjawisko miażdżycy tętnic (atherosclerosis), która prowadzi do takiego groźnego stwardnienia. Dlaczego tak się dzieje – jeszcze nie wiadomo, ale sam fakt potwierdzono już w kilku innych badaniach i miejscach.  W świecie medycznym wywołuje on zrozumiałe i pełne ekscytacji zainteresowanie.

Jeśli chodzi o cukrzycę, to jej związek z mikrobiomem zauważono najlepiej u chorobliwie otyłych osób, które poddały się radykalnej procedurze chirurgicznej znanej jako anastomoza  albo bypass jelitowy Roux-en-Y. Polega ona na wycięciu sporego kawałka jelita cienkiego i sklejenia obu końców reszty w jelito dużo krótsze, co fizjologicznie uniemożliwia przyjmowania większych ilości jedzenia. Jako kuracja przeciw otyłości operacja taka – choć oczywiście ryzykowna – jest bardzo skuteczna. Jako kuracja przeciw cukrzycy jest wręcz rewelacyjna. W 80% przypadków cukrzyca znika kompletnie w ciągu zaledwie kilku dni po operacji. W doświadczeniach na myszach zespół dra Nicholsona dowiódł, że Roux-en-Y silnie zmienia skład flory bakteryjnej w jelitach. Prawdopodobnie to właśnie jest przyczyną nagłego zniknięcia cukrzycy.

Cukrzyca, o której tu mowa, jest diagnozowana jako cukrzyca typu II. Jest ona wynikiem niepodatności komórek organizmu na insulinę, hormonu, który reguluje poziom cukru we krwi. Wrażliwość na insulinę jest częścią bardzo skomplikowanej i wciąż jeszcze niedostatecznie rozumianej sieci sygnałów na poziomie molekularnym. Dr Nicholson podejrzewa, choć udowodnić tego jeszcze nie potrafi, iż pewne kluczowe elementy tejże sieci są regulowane przez mikrobiom w sposób, który przypomina rolę, jaką kwas mrówkowy odgrywa w przypadku nadciśnienia. Bypass jelitowy, który jakby amputuje istotną część wpływowego mikrobiomu, powoduje zresetowanie jego sygnału i cukrzyca, nie mając starego bodźca, zanika. (cdn.)    

Bogusław Jeznach

Dodatek muzy:

Japoński muzyk Kitaro (Takahashi Masanori) z zespołem wykonuje utwór „The Light of the Spirit”